レット症候群 - 女性の精神遅滞の第二の原因

1966年、レット症候群が初めて臨床上の問題として記述されました。


レット症候群について

レット症候群(RTT)は、出生女児の1万人に1人が罹患する精神遅滞の原因であり、女児の精神遅滞の原因として第二位となっています。1999年、Zoghbiの研究室で、レット症候群の遺伝学的基礎が発見されました。95%の症例では、MeCP2の変異が典型的なRTTの原因となっています(1)。

MeCP2は、様々な組織で広く発現している核タンパク質ですが、成熟した神経系のニューロンに最も多く存在します(1, 図1)。

図1.1:50希釈の10861-1-AP(MECP2抗体)を用いたパラフィン包埋ヒト脳組織スライドの免疫組織化学的解析(40倍レンズ下)。

MeCP2の機能は今なお不明ですが、特定の遺伝子のサイレンシングや活性化を介して、あるいは転写プロセスのよりグローバルな制御により、遺伝子発現を制御している可能性が高いと考えられています(2)。RTTは、エピジェネティクスに関連した最初の神経発達障害でした。CDKL5およびFOXG1遺伝子は、それ以来、レット症候群の異型と関連づけられています(3)。

レット症候群の臨床的特徴

RTTは、出生後に起こる進行性疾患で、出生前および周産期は正常です。また、レット症候群の患者は、生後6か月から18か月の間に適切な脳の発達があり、これは停滞期と呼ばれています。この期間、女児は、正常な神経発達、運動機能、コミュニケーション能力を達成します。しかし、その後、発達退行が現れます(4,5)。

この病気の活動的退行期は、1歳から4歳までの間に起こり、女児は会話の能力を失い、目的に沿った手の使用ができなくなります。非常に多くの場合、彼女らは、主に対人接触の減少に関連した自閉症の特徴を示します。また、小頭症による頭部の成長速度の鈍化が認められます。神経学的評価では、脳波上で皮質の過興奮を示しますが、これは発達機能の喪失を示しています。

4歳から7歳の間に起こる第3期(仮性安定期)では、女児は警戒心を強めますが、歯ぎしり、発作的な叫び声、重度の脊椎側彎症、体の成長の低下、気分の低下、夜泣き、夜間の笑い声などの異常を伴うようになります。この時には、てんかんの症状もよく見られるようになります。常同的な手の動きが見られ、典型的には手をねじる動きや手を洗う動きだけでなく、手を叩く/ぱちぱちする、または握りしめるといった動きが出ます。アイコンタクトは、最初は減少しますが、何らかの形で戻ります。子どもは、必要性や願いを表現するための典型的な目で指すしぐさを示し、より警戒感を持ちつつ喜んでいるように見えるようになります。

5歳から15歳以上で起こる晩期運動機能低下期には、女児は、呼吸機能障害による突然死の高リスクをもたらす心臓異常(徐脈や頻脈)を発症し始めます。多くの場合、運動機能がなくなることで、凍結硬直と呼ばれる状態に陥ります。しかし、中には歩行能力を失うことなく、生涯ステージ3のままの女児もいます(図2に要約)。

 図2.RTTの臨床表現型の発症と進行を示す概念図(3に基づく)。

レット症候群患者の異常と神経病理

RTTに罹患した患者の脳の重量は、同年齢の対照健常者の脳に比べて有意に低くなっています。しかしながら、その重さは年齢とともに有意に減少しません(6)。ニューロンはより小さくなり、より密集するため、脳の容積が減少します。

主な変化は、前頭前野、側頭後野、後頭後野に関連しています。また、アセチルコリン(7, 8)、ドーパミン(9、図3)、セロトニン(10)、グルタミン酸(11)、あるいは神経成長因子(12)などを含む脳脊髄液にも神経障害が認められています。

また、微小管関連タンパク質2(MAP2、図4)のレベルは、樹状突起の形態形成におけるMeCP2の関与と一致して、MeCP2の発現の消失および獲得によって減少することが判明しました。

図3.マウス脳組織をSDS PAGEに供した後、1.5時間室温でインキュベートした1:1000希釈の10166-1-AP(DOPAデカルボキシラーゼ抗体)を用いてウエスタンブロットを行った。

図4.1:50に希釈した17490-1-AP(MAP2抗体)と、Alexa Fluor 488標識AffiniPureヤギ 抗ウサギIgG(H+L)を用いて、(4% PFA)固定マウス脳組織の免疫蛍光分析。

レット症候群の動物モデル

マウスの脳は、ヒトの脳と似た構造をしているため、マウスモデルは多くの病気のメカニズムや病態を理解するのに役立っています。

レット症候群に有効な治療法はまだありません。Mecp2ノックアウトマウスは、ヒトの症候群に類似した生理学的および神経学的な様々な異常を有しており、レット症候群の異常を標的とした新しい臨床治療法を検討するためのモデルとして使用することができます。

著者:Karolina Szczesna(生物医学博士)

プロテインテック社シニアプロダクトマネージャー


 

参考文献:

  1. Rett syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2, encoding methyl-CpG-binding protein 2.
  2. MeCP2, a key contributor to neurological disease, activates and represses transcription.
  3. The story of Rett syndrome: from clinic to neurobiology.
  4. Clinical manifestations and stages of Rett syndrome.
  5. The clinical recognition and differential diagnosis of Rett syndrome.
  6. Neuropathology of Rett syndrome.
  7. Rett syndrome: neurobiological changes underlying specific symptoms.
  8. Choline acetyltransferase activity and vesamicol binding in Rett syndrome and in rats with nucleus basalis lesions.
  9. Reduction of biogenic amine levels in the Rett syndrome.
  10. Polysomnography in the Rett syndrome.
  11. High levels of cerebrospinal fluid glutamate in Rett syndrome.
  12. Low levels of nerve growth factor in cerebrospinal fluid of children with Rett syndrome.
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Posted:
9 November, 2017

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