ゲスト寄稿 | 心臓の隠された秘密

プロットが厚くなり…そして動脈壁も厚くなる!

Sophie Quick著

2015年12月にネイチャー誌に掲載された論文は、将来の健康への手がかりが、すでに自身のゲノムに隠されているかもしれないことを示しました。研究を実施したチームは、特定の遺伝子における特定の突然変異が早期発症型心臓発作と相関しているかどうかを特定しようとしていました。

身体の中の各タンパク質は、特定の遺伝子によってコードされています。母集団全体を見ると、コードはすべての人でにとってかなり同義ですが、コードの矛盾-突然変異-によって同義ではなくなり、タンパク質の欠陥につながることがわかります。このような突然変異はまれであり、特定の個人で特定されると、その時点または患者の病歴のいずれかで、それらが存在する任意の疾患と関連付けることができます。より多くの人がこれらの突然変異と疾病特性を共有する場合、彼らの保有する突然変異によって特定の疾患の発生率が高くなっているグループを示す可能性があります。このように、特定の突然変異は特定の病気のリスクをもたらすと言えます。

Nature誌の論文では、幼少期に心臓発作を起こした10,000名近くの人々のタンパク質をコードする部分を調べて、対照群と比較して有意に多い突然変異があるかどうかを調べました。男性の場合、早期発症型心臓発作は50歳未満と分類され、女性の場合は60歳未満でした。

配列決定された遺伝子のうちの2つは、心臓発作グループの方が多かった稀な突然変異を示しました。1つはアポリポタンパク質A-V(APOA5)をコードし、もう1つは低密度リポタンパク質受容体(LDLR)をコードします。これらのタンパク質が体内で果たす役割を考えると、これらのデータは、ゲノムに潜む心血管疾患の潜在的なリスク因子のように挙動する新しい遺伝子を明らかにし、それらが早期発症型心臓発作に重要な影響を及ぼすことを示唆しています。

プロットが厚くなる…そして動脈壁も厚くなる

APOA5は、脂質と結合してリポタンパク質を形成する役割を持つタンパク質をコードします。脂質は、脂肪、コレステロール、トリグリセリドの様な分子であり、油に溶け、これらのリポタンパク質を使用してのみ、身体中の血液中に輸送されます。APOA5はリポタンパク質粒子の構造成分であり、LDLRタンパク質と相互作用すると考えられています。

LDLRタンパク質は細胞の表面に存在し、その役割は低密度リポタンパク質(「悪玉」コレステロール)を内在化することです。LDLRは血液からLDLを除去するため、血中コレステロール濃度を調節します。したがって、機能が不十分なLDLRは、血管壁中でのLDLコレステロールの蓄積に関連しています。主要な血管にLDLが蓄積すると、アテローム性動脈硬化症(動脈壁の肥厚)が発生します。これが、心血管イベントの大部分の原因です。

ネイチャー誌の論文において、上記の理論を裏付けるため、この稀な突然変異を持った人々の血液サンプルが特定の脂質のレベルに関しても試験されました。対照と比較して、APOA5に変異がある人は、血中のトリグリセリド濃度も高く、LDLRに変異がある人は、血清中のLDLコレステロール濃度が高くなっていました。この結果は、これらの突然変異キャリアにおいてはリポタンパク質分解に異常があり、おそらくこれがアテローム性動脈硬化症の増加につながることを示唆しています。これらの突然変異による心臓発作リスクの上昇は、脂質輸送経路のタンパク質機能不全が原因となっている可能性があります。

疑わしい点を詳しく見てみます…

同定された2つのタンパク質の詳細な調査は、リポタンパク質分解におけるそれらの役割を定義するのに役立ち、アテローム性動脈硬化症やその他の心血管疾患を予防するための治療標的を明らかにする可能性があります。これらのタンパク質を特異的な抗体(Proteintechから入手可能なものなど)で標的化することにより、研究者は、特定の疾患プロセスにおけるそれらの役割を研究することができます。

そのような研究の一例は、2014年の初めに発表された別の論文からのものであり、LDLRの産生増加がどのようにアテローム性動脈硬化症につながる可能性があるかを実証しています。このチームは、腫瘍壊死因子-α(TNF-α)という別のタンパク質が血管内にリポタンパク質の蓄積を引き起こすメカニズムを特定しようとしていました。このチームは、トランスサイトーシスと呼ばれるプロセスで血管上皮細胞を横切るLDLの移動を増やすことによって蓄積を引き起こすことを提案しました。彼らは、関与する分子経路を決定したいとも考えていました。

LDLのフルオロフォア標識および蛍光イメージング技術は、TNF-αを刺激することにより、原形質膜を通過するリポタンパク質の動きが実際に増加したことを示しました。次に彼らは、トランスサイトーシスに関与するLDLRなどのタンパク質の産生を、Proteintech抗LDLR抗体を使用してウエスタンブロット分析を実施することにより示しました。この内容は、TNF-αがLDLRおよび他の関連タンパク質の発現を増加させることによって、LDL移動のレベルを増加させる可能性があることを実証しています。

LDLRとAPOA5の次のステップはどのようなものでしょうか…

明らかに、LDLRとAPOA5は、これらが変異すると血中脂質レベルの変化と心臓発作の高いリスクをもたらすため、リポタンパク質の調節に重要な役割を果たします。LDLRおよびAPOA5は、集団の中で早期発症型心臓発作のリスクがある患者を認識するための貴重な臨床マーカーであることが判明する可能性があります。それらはまた、社会に大きな負担をもたらす多くの心血管疾患の予防または治療のための潜在的な治療標的を、科学者がデザインすることを可能にするかもしれません。

関連製品

抗体名 カタログナンバー タイプ アプリケーション
LDLR 10785-1-AP Rabbit poly ELISA, WB, IHC, IP
APOA5 65015-1-Ig Mouse mono ELISA, WB

ゲストブロガーのプロフィール

Sophie Quickは、ヨーク大学の生物学の学部生です。アストラゼネカ(AZ)で1年間仕事をした後、彼女は最終学年を終えるところで、現在、遺伝子ノックアウト技術を使用して骨疾患の細胞株モデルを構築しています。AZ在籍時に彼女は、ハイスループットスクリーニングで使用するための3D細胞培養法を開発しました。現在、サイエンスコミュニケーションと研究に没頭しており、博士号を取得して、幹細胞生物学と再生医療への関心を追求する予定です。彼女の主な趣味は、科学をテーマにした焼き菓子を作って食べることです。ご意見を歓迎します。 @SophieFQuick

参考文献

R. Do et al., Nature. 2014 Dec 10. doi: 10.1038/nature13917. [Epub ahead of print]

Y. Zhang et al., J Mol Cell Cardiol. 2014 Jul;72:85-94

 

Blog

Posted:
12 August, 2016

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