疾患の病因におけるオートファジー

加齢、癌、炎症、感染、微小環境、および神経変性疾患


オートファジーシグナル伝達経路  神経変性疾患とオートファジー
ヒト疾患とオートファジー  オートファジーと感染性/炎症性疾患
オートファジー、癌、および微小環境  参考文献
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オートファジーシグナル伝達経路

2016年のノーベル賞受賞者である大隅良典(おおすみよしのり)氏は、オートファジーを「細胞のホメオスタシス、分化、栄養素欠乏、および正常な成長制御に重要な役割を果たす、細胞の健康に必要な基本的かつ不可欠なプロセス」と説明しました(1)。

オートファジーフラックス(autophagy flux)のプロセスには5つのステップがあります。それは、オートファジー誘導、小胞の核生成、拡大、完了、リソソーム融合(オートファゴリソソーム形成)、および破壊(分解とリサイクリング)です。このメカニズムは、mTOR、ULK1複合体、およびATG分子によって厳密に調節されており、シグナル伝達経路間の重要なクロストークを示しています((2)、図1)。

図1. 低酸素性および小胞体(ER)ストレス、栄養素欠乏、酸化ストレスなどの複数の要因が、オートファジー調節に関与します。

ヒト疾患とオートファジー

加齢プロセス

損傷したタンパク質の蓄積は、加齢に伴い細胞機能が低下する主要な理由です。脂肪滴の動員、腫瘍の発生、および微生物性病因におけるオートファジーの役割は、加齢プロセスにおけるオートファジーの喪失に関連する状態に及びます(3)。

オートファジーは、神経変性疾患、免疫疾患、癌等の様々な疾患にも関係しています((4)、表1)。

 遺伝子
 オートファジーに関連する機能
 ヒトに関連する病気
ATG5 オートファゴソームの形成

喘息および全身性エリテマトーデスに関連する遺伝子多型

ATG16L1

オートファゴソームの形成

クローン病に関連する変異

BECN1

オートファゴソームの形成

ヒト乳癌、卵巣癌、前立腺癌、および結腸直腸癌に関連する単一対立遺伝子の欠失

EI24/PIG8

オートファゴソームの形成または分解

ヒト乳癌の発症に関連する変異および欠失


IRGM

ファゴソームの分解

クローン病に関連する一塩基多型(SNP)および欠失変異

NOD2/CARD15

オートファゴソームの形成

クローン病に関連する一塩基多型(SNP)および突然変異体

PARK2 /パーキン

マイトファジー誘導/オートファジー分解の回避

常染色体劣性または孤発性パーキンソン病に関連する変異

PARK6/PINK1

マイトファジー誘導

常染色体劣性または孤発性パーキンソン病に関連する変異

SMURF1

ウイルスのオートファジーおよびマイトファジーのメディエーター

潰瘍性大腸炎に関連するSNPバリアント

SQSTM1/p62

ユビキチン化基質の分解のためのオートファジー受容体

ページェット病と筋萎縮性側索硬化症(ALS)に関連する変異

TECPR2

オートファゴソームの形成

遺伝性痙性不全対麻痺(spastic paraparesis)に関連するフレームシフト変異

UVRAG

オートファゴソームの分解

ヒト結腸直腸癌に関連する欠失変異

WDR45/WIPI4

オートファゴソームの形成

小児期の非活動性脳症および成人期の神経変性(SENDA;static encephalopathy of childhood with neurodegeneration in adulthood)に関連するヘテロ接合性変異

表1. オートファジー機構の欠陥に起因するヒト疾患

オートファジー、癌、および微小環境

癌におけるオートファジーの役割は複雑で、逆説的です。 Beclin 1(Atg 6、図2)は、アポトーシスオートファジーと癌との間のクロストークの役割を果たします。Beclin 1は、哺乳類の腫瘍抑制因子であり、卵巣癌の約75%、乳癌の50%、および前立腺癌の40%で単一対立遺伝子に検出されます。

オートファジー不全は動物モデルで腫瘍形成を促進することが示されていますが、オートファジーは栄養素が欠乏または毒性分子が蓄積した状態での癌細胞の生存を高めることにより、腫瘍増殖をサポートする可能性があります。また、血管新生や栄養素の供給を促進し、または炎症反応を調節することにより、腫瘍の微小環境を調節することもできます。これは、腫瘍の成長をサポートする微小環境の重要な役割を強調すると同時に、癌幹細胞(CSC)が以前に推定されたほど稀ではない可能性があることを意味しています。

図2. Beclin 1抗体(カタログ番号:11306-1-AP、希釈倍率:1:200)を使用したパラフィン包埋ヒト胃組織スライドの免疫組織化学染色(40倍レンズ下)。

神経変性疾患とオートファジー

オートファジー経路は、不要な細胞オルガネラとタンパク質凝集体を除去することによって細胞の生存を促進するため、神経細胞のオートファジー不全は神経変性を引き起こす可能性があります(5)。これらの基質は、エンドソーム送達またはオートファゴソーム等、いくつかの異なるメカニズムによってリソソームに到達します。ニューロンは、これらの相互作用の混乱に対して非常に脆弱であり、特に脳が老化するにつれて脆弱になります。当然のことながら、オートファジーを調節する遺伝子の変異は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、家族性パーキンソン病などの神経変性疾患を引き起こします(図3)。幸いなことに、オートファジー経路には、これらの神経変性疾患に有効な新薬開発につながる可能性がある標的が多数あります。

図3. パーキン抗体(カタログ番号:14060-1-AP、希釈倍率:1:50)および。Alexa Fluor 488結合AffiniPure ヤギ抗ウサギIgG(H + L)を使用したSH-SY5Y細胞の免疫蛍光染色解析

オートファジーと感染性/炎症性疾患

オートファジーは、細菌や病原体に対する免疫防御においても重要な役割を果たします。感染中にオートファジーは、炎症、抗原提示、微生物の捕捉・分解を調節します(6)。加えて、複数の免疫メディエーターは、オートファジーを誘発または抑制します。さらに、免疫シグナル伝達カスケードは、オートファジーによる調節を受けており、強力な免疫応答後のホメオスタシスへの復帰は、決定的にこの経路に依存しています。オートファジー機構のメカニズムの理解の向上は、感染性疾患および炎症性疾患の治療に希望をもたらします。

最後に

オートファジーは、最初に発見されたときは単に細胞コンポーネントの「ゴミ処理用トラック」であると考えられていました。しかし、今では細胞内の強力なツールとして認識されており、良い事(細胞の保護)にも悪い事(癌および神経変性)にも使われることがあります。オートファジーとオートファジーモジュレーターをより良く理解することは、様々なヒト疾患を治療できるオートファジーベースの治療法を開発するのに重要です。

参考文献:

1)      Medicine Nobel for research on how cells 'eat themselves'.

2)      Regulation Mechanisms and Signaling Pathways of Autophagy.

3)      Autophagy and aging.

4)      Autophagy and human diseases.

5)      The role of autophagy in neurodegenerative disease.

6)      Crosstalk between autophagy and inflammatory signaling pathways: balancing defense and homeostasis.

Blog

Posted:
13 April, 2017

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