「心臓」の科学

心臓研究における新たな課題

加齢は避けられない人生の一部であり、残念ながら心血管疾患の最大のリスク因子となります。心臓は、機能的要求の変動に応じて継続的にリモデリングされます。また、オートファジーも、細胞のホメオスタシスで重要な役割を果たし、心筋の加齢による変化に反映されます。心血管系の健康の調節に関与する複数の重要な遺伝子があります。これらは、サーチュイン(sirtuins)、AMP活性化タンパク質キナーゼ(AMPK:AMP-activated protein kinase)、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質(mTOR:mammalian target of rapamycin)、インスリン様成長因子1(IGF-1:insulin-like growth factor 1)等です(図1)。

病理学的血行力学的過負荷(hemodynamic overloading、例:高血圧や心筋梗塞)ならびに負荷軽減(hemodynamic unloading、例:長時間の床上安静および補助人工心臓)は、広範囲の心血管疾患(CVD:cardiovascular diseases)を誘発します。2012年にWHOは、世界人口の30%以上が心血管疾患(大部分を冠動脈性心疾患と脳卒中が占める)で死亡することを強調しました。心血管疾患の最も一般的な要因は、喫煙、慢性的ストレス、高血圧、および糖尿病です。

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 図1. 心血管組織の加齢に伴う変化。

高血圧に関連する新しい遺伝子領域

最新の発見の1つは、高血圧に関連する新しい遺伝子に関するものです(1)。高血圧は、世界中の心臓病、脳卒中、および死亡の主要な原因です。高血圧に寄与する主な因子は、遺伝的特徴、および食事、体重、アルコール摂取、運動等のライフスタイル因子です。心血管組織または血管における107の新しい遺伝子領域の高発現レベルが、リスクのある患者を特定できることを見つけました。研究者は、42万名の英国バイオバンク参加者から980万を超える遺伝子変異体(バリアント)を試験し、それらを血圧データと相互参照しました。遺伝子検査を使用することにより、医師は個々の患者の目的にかなった適切な治療を調整することができます。

iPSC由来の心筋細胞とそのマーカーパネル

ヒトiPSC(人工多能性幹細胞)由来の心筋細胞は、ヒト細胞モデルを構築し、研究を加速するのに役立ちます。iPSC由来の心筋細胞をin vitro研究モデルとして使用することは、初代細胞よりも大きな利点があります。iPSC由来の心筋細胞は、同じ遺伝的背景の心筋細胞の継続的な供給源となり、複数の実験セットで使用できるからです。iPSC心筋細胞は、心毒性検査、薬物スクリーニング、薬物検証、および電気生理学的用途に最適なツールです。多くのin vitro iPSC由来心筋細胞モデルは、自発的な細胞拍動を示し、心臓特異的マーカーパネル(心筋トロポニン(cardiac troponin)またはANKRD1等)によって完全に定義されます。血清中の心筋トロポニンI(Cardiac troponin I)および心筋トロポニンT(Cardiac troponin T)の発現レベルの測定は、心筋損傷の識別において、心筋酵素測定よりも感度および特異度の点で優れています。高い心筋トロポニン濃度は、現在、心筋梗塞の診断のための標準的な生化学的マーカーとして受け入れられています(2)。

幹細胞由来の成熟心筋細胞

科学者はすでに、ヒトまたは動物の幹細胞から成熟した生存可能な心筋を生成し、それらを動物に移植することができます(3)。実験用皿(ディッシュ)で増殖させた幹細胞は、成熟に必要な遺伝子のスイッチをオンにすることはできませんが、それらを生きている動物中で増殖させると、心筋細胞への分化が可能になります。この場合、宿主動物の心臓は、移植された未成熟な心筋細胞が必要とする生物学的シグナルおよび化学物質を供給して前進させ、従来は実験室条件での成長を停止させる発達遮断を克服します。

ティッシュエンジニアリングと心臓再生における進歩

心臓発作後、心臓は筋肉組織を再生できないため、筋肉壁の一部が死滅します。 死んだ組織は周囲の筋肉に負担をかけ、致命的な心臓肥大を引き起こすことがあります。研究者は、3Dプリンターで作成した1ミクロンの解像度の足場に、ヒト細胞の混合物を播種することによって心組織を成長させました(4)。細胞は足場内で自己組織化して人工心組織を生成し、播種から1日以内に鼓動し始め、収縮の速度と強さは次の週に大幅に増加しました(5)。心臓発作後に、ヒト由来の心筋パッチをマウスの心臓に外科的に留置すると、心機能が顕著に改善され、死んだ心組織の量が減少しました。

新しい科学的発見により、心疾患と心臓修復のモデリングの現状をさらに改善することが期待されます。将来の課題は、これらの発見を応用し、新しい患者の治療を前進させることです。


 参考文献

  1. Genome-wide association analysis identifies novel blood pressure loci and offers biological insights into cardiovascular risk.
  2. Measurement of cardiac troponins.
  3. Neonatal Transplantation Confers Maturation of PSC-Derived Cardiomyocytes Conducive to Modeling Cardiomyopathy.
  4. From Microscale Devices to 3D Printing: Advances in Fabrication of 3D Cardiovascular Tissues.
  5. Myocardial Tissue Engineering With Cells Derived from Human Induced-Pluripotent Stem Cells and a Native-Like, High-Resolution, 3-Dimensionally Printed Scaffold.
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Posted:
13 February, 2017

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