ゲスト寄稿 | 肝臓癌の分子マーカー

肝細胞癌の分子マーカーについて解説します。


原発性肝癌である肝細胞癌(HCC)および胆管癌(CCA)は、5番目に多い癌であり、癌による死亡の3番目に多い原因です(Parkin DM, 2000)。癌診断のゴールドスタンダードには、画像診断、血清マーカー、ならびに肝臓癌マーカーの組織分析および分子分析に基づく、癌の分類および亜型分類があります。

現在、巨大肝腫瘍と後期疾患のバイオマーカーが発見されており、c-met阻害剤であるチバンチニブの臨床試験が進められています(Santro et al., 2013)。チロシンプロテインキナーゼの阻害剤であるソラフェニブは、進行HCCの治療に使用されます(Llovet et al., 2008)。

1973年から2010年にかけて、HCC治療の転帰に有意な改善が指摘されました。治癒可能な段階でのHCCの早期発見と、肝移植を受ける患者数の増加が、この改善に寄与していると示唆されています(Njei et al., 2015)。

TorbensonとSchirmacher(2015)は、HCCは病因プロファイルおよび分子プロファイルが不均一であり、したがって治癒反応が異なることを主張しています。HCCにおける高い再発率と限られた生存率は、治療に対する高い抵抗性と関連しています。HCCの早期診断分子マーカーと個別化治療が緊急に必要とされています。現在、60〜70%のHCCは、生検肝臓標本の組織学的検査を伴わない肝臓画像検査に基づいて診断されています。

肝損傷と肝星細胞(HSC)の炎症関連活性化の後、線維化が始まり、さらに肝硬変および肝癌へと進行します。

後期HCCの主要な分子マーカーが特定されています

HCCに関連する極めて重要な分子バイオマーカーが最近見つかりました。これらには、MDM2とガンキリンの活性化およびARF、Rb/p16、p27、p53、IGF2Rの不活性化を伴う、細胞周期とアポトーシスチェックポイントの調節解除などがあります。加えて、Wnt/bカテニン、ヘッジホッグ、MET、テロメラーゼ、myc、PI3K/Akt、bII-スペクトリンの活性化、およびプリクル1とPtenの不活性化を伴う、発生経路および発癌経路が関与します(El-Serag and Rudolph, 2007; Kitisin et al., 2007による総説)。マーカーの詳細な調査、およびHCC分類に関する研究が進められています。

HCC発症のリスク因子は明らかです

HCCは損傷した肝臓(健康な状態ではない)で発生することに留意することが重要です。約80%の症例で、肝硬変の後に発症します。HCC発症のリスク因子には、肝炎ウイルス(B、C、およびD)による慢性感染、ヘモクロマトーシス、肥満、インスリン抵抗性、および糖尿病を有すること、経口避妊薬、アルコールの摂取、ならびにアフラトキシン、塩化ビニル、その他の肝毒素による中毒などがあります(El-Serag and Rudolph, 2007)。

HCCにおいてダウンレギュレートまたは不活性化されていることが判った新しい分子マーカー

2015年に、HCCに関する調査により、診断と治療の標的となる可能性のある新しい分子が明らかになりました。ダウンレギュレートされた分子マーカーを用いたHCCの治療は、それぞれのタンパク質レベルを回復させる可能性があります。

Degirolamoらは、ファルネソイドX受容体(FXR)のダウンレギュレーションがHCCに関連していることを見つけました。この受容体は、胆汁酸恒常性の転写調節因子であり、肝臓と腸で発現しています。著者らは、FXRノックアウトおよび過剰発現マウスモデルを調査しています。腸で過剰発現すると、FXRはFGF15軸を介して胆汁酸の恒常性を回復し、肝臓のFXRがない場合でもHCCの発症を防ぎました。これらの結果は、腸と肝臓との間のクロストークにおけるFXRの役割を強調しています。著者らは、体細胞FXR変異を有する人に腸選択的FXRモジュレーターを使用し、HCCを予防することを提案しています。

Koralらは、白血球特異的タンパク質1(LSP1)の喪失がHCCにつながることを見つけました。標的としてのLSP1は、ヒトHCCにおけるコピー数多型解析で見つけられました。肝臓では、LSP1は通常マクロファージと内皮細胞で発現しています。肝細胞では、増殖中にのみ発現し、増殖が停止すると発現しなくなります。著者らは、in vitroおよびin vivoにおいて、LSP1の発現が上昇すると、ラット肝細胞の増殖が減少することを実証しています。著者らは、早期のHCC診断およびHCCキュレーションの可能な標的としてLSP1を試験することを提案しています。

Zhiらは、βII-スペクトリンのダウンレギュレーションがHCCの発症を促進することを示唆しています。βII-スペクトリンは、細胞増殖とアポトーシスを調節するTGF-βシグナル伝達におけるSmad3/Smad4のアダプタータンパク質です。著者らは、βII-スペクトリンレベルが低下したHCC細胞が、Wntシグナル伝達と幹細胞様特徴の獲得を活性化することを見つけました。これに加えて、これらの細胞は、既知のWntシグナル伝達阻害剤であるカリスタチンのレベルが極めて低く、TGF-βおよびWntシグナル伝達の調節不全を示します。Zhiらは、βII-スペクトリンとカリスタチンの低発現が、無増悪生存期間の減少と関連していることを示しています。

HCCにおいてアップレギュレートまたは活性化されていることが判明した新しい分子マーカー

これらのマーカーは2015年に特定され、それらをブロッキングすることによりHCCキュレーション用に選択される可能性があります。

Suらは、HCCの既知の腫瘍マーカーであるガンキリンの発現が、JNKおよびNF-Y/p300/CBP複合体を介したIL-1β/IRAK-1シグナル伝達によって促進されることを見つけました。ガンキリンのアップレギュレーションは、それぞれのIRAK-1およびJNK阻害剤によってブロックできます。この研究は、ガンキリン、肝炎症、およびHCCの発症の間の関連を示しています。著者らは、ガンキリンの阻害がHCCを治療する潜在的な標的であることを示唆しています。

Huntzickerらは、Jag1とNotch2の過剰発現がHCCの発症に関連していることを示しています。研究者らは、HCCおよびCCAのマウスモデルで、抗体を使用してNotch1、Notch2、Notch3、またはjagged1(Jag1)をブロックしました。研究者らは、Jag1とNotch2の阻害のみが癌の進行を抑制し、これらの標的が治療選択肢となる可能性があることを見つけました。

Luらは、C/EBPaのアップレギュレーションがHCCと関連していることを示しています。著者らは、HCC組織マイクロアレイを使用して191名の患者を検査し、C/EBP陽性プローブの生存率が低いことを見つけました。C/EBPaは、細胞分化とエネルギー代謝に関与するCCAAT/エンハンサー結合タンパク質ファミリーに属する転写因子です。

Ohrnbergerらは、血清応答因子(SRF)がHCCで過剰発現していることを見つけました。SRFは広範に発現する転写因子です。SRFはRas/MAPKとRho/アクチンの両方のシグナル伝達によって制御されます。著者らは、肝細胞で恒常的に活性なSRFを条件に依存して発現するトランジェニックマウスを作製しました。マウスの肝臓は、Ctnnb1の活性化変異とIgf2/H19癌胎仔性遺伝子の低メチル化によりHCCを発症します。Ohrnbergerらは、SRFがアップレギュレートされたHCCのサブセットに対する、Ras/MAPKおよびRho/アクチンシグナル伝達の同時阻害を示唆しています。

Reichlらは、受容体型チロシンキナーゼAxlのアップレギュレーションと活性化がHCCの発症に関与することを示しています。著者らは、間葉系ヘパトーマ細胞株と患者サンプルを使用しました。Reichlらは、Axlをノックダウンすると、ヘパトーマ細胞の遊走が減少し、細胞がTGF-βを介したアポトーシスに抵抗性になることを見つけました。Axlシグナル伝達は、Smad3リンカー領域のリン酸化を引き起こし、その結果として、PAI1、MMP9、およびSnailが発現します。その上、Axlの発現は生存率低下と関連しています。これらのデータは、AxlとTGF-βシグナル伝達との間の関連を示しています。さらに、AxlはHCC療法の有望な標的であることが示唆されています。

Srivastavaらは、HCCで過剰発現している星状細胞(アストロサイト)上昇遺伝子-1(AEG-1)とc-Mycの役割を調査しています。これら2つの癌遺伝子間の協力に関する分子メカニズムを理解するために、著者らはAEG、c-Myc、またはその両方を発現するトランスジェニックマウスを作成し、どちらのマウスがどちらの条件(自発的または肝毒素により)でHCCおよび転移を発症するかを詳細に調査しました。著者らは、RNAシーケンシング解析を実行し、これらのマウスモデルの肝臓で遺伝子発現シグネチャーを特定しました。Srivastavaらは、これらのモデルを侵襲性HCCのメカニズムの詳細な調査に使用し、治療標的のテストモデルとして使用することを提案しています。

結論

HCCは、分子の不均一性を特徴とし、10〜20年間の慢性的な損傷の後に損傷肝臓において80%までが発症します。個別化医療の戦略、生検されたHCC組織の発現プロファイリング、バイオマーカーの検証、およびHCCの分類により、HCCの早期診断、標的療法、および生存率が改善されます。

関連するリンク

Antibodies for liver diseases

Wikipedia: The liver

Nature: recent liver related publications

参考文献

  1. El-Serag HB and Rudolph KL. Gastroenterology 2007;132:2557-2576
  2. Degirolamo et al., Hepatology 2015;61:161-170
  3. Huntzicker et al., Hepatology 2015;61:942-952
  4. Njei et al., Hepatology 2015; 61: 191-199
  5. Ohrnberger et al., Hepatology 2015;61:979-989
  6. Kitisin et al., Oncogene 2007;26:7103-7110.
  7. Koral et al., Hepatology 2015;61:537-547
  8. Llovet et al., N Engl J Med 2008; 359:378-390
  9. Lu et al., Hepatology 2015;61:965-978
  10. Parkin DM. Lancet Oncol 2001;2:533-543
  11. Reichl et al., Hepatology 2015;61:930-941
  12. Santoro et al., Canet Oncol 2013Jan;14(1):55-63
  13. Srivastava et al., Hepatology 2015;61:915-929
  14. Su et al., Hepatology 2015;61:585-597
  15. Zhi et al., Hepatology 2015;61:598-612

著者について

ryna Ilkavetsは、Belarussian State Universityで生化学を勉強し、University of Munichで分子生物学のPhDを取得しました。彼女は、Institute of Photobiology of NASB (ミンスク、ベラルーシ)で研究した後に、ドイツのMunich University、Heidelberg University、およびHeidelberg Institute of Theoretical Studiesで研究しました。2007年以来、彼女は肝臓病理の研究に焦点を当てています。

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Posted:
24 March, 2016

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