欠落している部分:DNA損傷

様々な環境因子と内在性因子がDNA損傷を引き起こし、細胞の変性、老化、腫瘍形成などを引き起こします。


DNAについて

DNAは、細胞の最も中心的な構成要素です。ヒトゲノムには、約2万個のタンパク質と多種多様なRNA型のコードがあり、これらは細胞一つひとつの正しい構造と機能に欠かせません。

RNAとタンパク質の青写真の作成には、DNAの無欠状態が必須です。細胞は、DNA損傷の潜在的な原因となる多くの内在性因子や環境因子に定期的に晒されており、その結果、異常なDNA構造や、機能不全または非機能性タンパク質が発生します。

DNA損傷が解決されない場合、早期老化、退行性疾患、腫瘍形成につながる可能性があります。ほとんどのDNA損傷修復は、複製中または複製後すぐに起こるため、非増殖細胞(例えば、筋細胞、ニューロン)はDNA損傷を蓄積するリスクが高いです。これは、アテローム性動脈硬化症(1)や神経変性疾患、例えばアルツハイマー病(2)に反映することができます。  平均寿命の延長と現代の環境問題は、DNAの損傷や加齢に関連する疾患の増加につながっています。DNAは、損傷を引き起こす内在性および外因性の様々な要因の影響を継続的に受けています。したがって、最も一般的なDNA損傷メカニズムを特定し、理解することが重要です(図1)。

図1.DNA損傷メカニズム。

DNA損傷:原因と影響

DNAの損傷で私たちがまず思いつくのは、紫外線曝露、熱的ストレス、毒物、殺虫剤などの環境要因です。しかし、DNA損傷は医学的治療によって起こることもあります。化学療法薬(例えば、ブレオマイシン)は、急速に増殖する腫瘍細胞を攻撃し、DNA鎖切断を誘発して細胞死を引き起こします。ウイルス感染(例えば、アデノウイルス、ヒトパピローマウイルス、およびヘルペスウイルス(3))もまた、DNA損傷を誘発し得るのです。感染中、ウイルスはDNA鎖切断を直接的に行うだけでなく、修復されたタンパク質を阻害したり、分解したりすることがあります。

さらに、細胞プロセス中に起こる内在性副産物のために、細胞は、すでに1日あたり約1013回のDNA損傷イベントを受けています(4)。例えば、ROS(reactive oxygen species;活性酸素)は、ミトコンドリアでのエネルギー生成時に産生されます。通常、ROSは、スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、ペルオキシダーゼなどの酵素によって、より活性の低い酸素に変換されます。解毒装置が適切に働かなくなると、ROSが酸化ストレスや細胞の損傷の原因となります。

DNA損傷のもう一つの内在性発生源となるのがDNA複製です。その結果、新たに合成されたDNA鎖に不正確な塩基が挿入されます。エラーが修復されなければ、これが次の複製サイクルの間に両方の鎖に取り込まれ、突然変異を引き起こします。

DNA損傷はまた、多くの場合、DNA構造に物理的な異常が導入されたものとして定義されています。その根底にある分子メカニズムに基づいて、7つのタイプに分類することができます(図2)。

DNA損傷の種類

1.酸化:

酸化ストレスは、酸化的リン酸化中の細胞内プロセスおよび外部要因(例えば、UV-A、喫煙、汚染、殺虫剤(5, 6))の両方に由来します。活性酸素(ROS)には、ヒドロキシルラジカル、スーパーオキシドラジカル、過酸化水素、酸素などがあり、いずれもDNAを酸化する可能性があります。最も一般的な酸化生成物は8-オキソグアニンであり、G-TまたはG-A転化をもたらします(図2;1)。

2.加水分解:

A.脱アミノ化

DNAの脱アミノ化損傷は、時間の経過とともに自然に蓄積されると言われます。これは、その老化プロセスのため、がん化に関与していることが示されています。シトシンは、加水分解を受けてアミノ基を失い、その結果ウラシルに変化します。ウラシル-アデニン対は、点突然変異をもたらします(図2;2A)。

B.脱プリン化

脱プリン化は自然に起こりますが、熱変動により一層頻繁に発生します。最も一般的には、アデニンまたはグアニンが加水分解によりデオキシ-糖バックボーンから除去され、結果としてDNA病変が生じます(図2;2B)。

3.ピリミジン二量体:

ピリミジン二量体は、主にUV-B光によって引き起こされ、かなり多くの場合、メラノーマを引き起こします。隣接する2つのピリミジンが共有結合します。これは、塩基対形成プロセスを干渉します。最も一般的な物質は、シクロブタン型ピリミジン二量体、6-4ピリミジン-ピリミドン、6-4ピリミジン-ピリミジノンなどです(図2;3)。

4.ミスマッチ塩基:

ミスマッチ塩基は、誤った塩基がDNA鎖の1本に組み込まれたときに起こる複製エラーの結果です。次の複製サイクルの際、この鎖はDNA合成のテンプレートとして機能し、新しい塩基対を作成します。その結果、(点)突然変異が起こり、DNA配列が変化します(図2;4)。

5.一本鎖切断(SSB):

DNAの一本鎖切断は、内在性DNA損傷の最もよくある原因です。また、SSBは、紫外線または遺伝毒性物質(例えば、ブレオマイシン)への曝露の結果である可能性があります(図2;5)。

6.二本鎖切断(DSB):

二本鎖切断は、自然に発生し、減数分裂の組換えや自然抗体の多様性に不可欠です。ROS、電離放射線、遺伝毒性物質、あるいは複製時の未解決SSBなどにより発生した場合に異常となります。これらは、修復されても、ゲノムの突然変異や欠失を引き起こす可能性があります。ヒストンH2AXおよびp53のリン酸化は、DSB修復経路の活性化に極めて重要であり、したがって、DSB検出のための敏感で信頼性の高いマーカーとなります(図2;6)。

図2.分子レベルでのDNA損傷の多様性。

DNA損傷への応答

細胞には、DNA損傷に対応するための3つの方法が備わっています。

1. 細胞老化

2. アポトーシス

3. DNA損傷の修復

DNA損傷の修復があまりにも困難である、またはエラーが十分に解決されない場合、細胞は、老化(加齢に関連する不可逆的な細胞周期の停止状態)に入るか、またはさらなる生物の損傷を避けるための最後の手段として、アポトーシス(プログラムされた細胞死)を開始する可能性があります。

ほとんどのDNA損傷は、修復可能です。DNA損傷修復は、細胞の早期老化防止、および突然変異の蓄積による悪性腫瘍の発生に重要な意味を持っています。分子レベルでのDNA損傷修復経路と細胞の生存に果たすその役割について研究した、Tomas Lindahl氏、Paul Modrich氏、Aziz Sancar氏の3人が2015年のノーベル化学賞受賞し、DNA損傷修復をテーマとした研究の重要性が強調されました。


 

参考文献

1. Shah and Mahmoudi. The role of DNA damage and repair in atherosclerosis: A review. J. Mol. Cell Cardiol. 86, 147-57 (2015).

2. Stein and Toiber. DNA damage and neurodegeneration: the unusual suspect. Neural. Regen. Res.12(9),1441-1442 (2017).

3. Turnell and Grand. DNA viruses and the cellular DNA-damage response. J. Gen. Virol. 93(Pt 10), 2076-97 (2012).

4. Lindahl and Barnes. Repair of endogenous DNA damage. Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 65,127-33 (2000).

5. Srinivas et al. ROS and the DNA damage response in cancer. Redox Biol. 2018 Dec 21,101084 (2018).

6. Aseervatham et al. Environmental factors and unhealthy lifestyle influence oxidative stress in humans--an overview. Environ. Sci. Pollut. Res. Int. 20(7), 4356-69 (2013).

Blog

Posted:
19 May, 2019

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