ICF症候群:遺伝子サイレンシングクロマチン障害

免疫不全・セントロメア領域の不安定化・顔貌異常症候群(ICF)は、免疫系に障害を与える稀な常染色体劣性疾患です。


臨床特徴と診断

ICFは、常染色体劣性免疫疾患の一つであり、動原体周辺領域の低メチル化と融合ロゼット様染色体の形成を伴います(1)。ICFの患者は、ほとんどが小児期に診断されます。大多数の患者は、血清免疫グロブリンの減少、あるいはその欠如さえも伴う複合免疫不全を示すことが報告されています。この疾患の表現型は、成熟したB細胞の数が減少することで、無ガンマグロブリン血症を引き起こす免疫不全を特徴とします。さらに、ICF患者は、第1染色体、第9染色体、および第16染色体において、動原体周辺領域のヘテロクロマチンの明らかな脱凝縮を示し、これが染色体の破壊、および刺激を受けたリンパ球での放射状構造への再配列を引き起こします。

ICF症候群の遺伝学的病因:1型ICFと2型ICF

ICF患者の遺伝的欠損の大部分は、DNMT3B変異に関連しています(ICF1-1型、図1)が、ICF患者のZBTB24にも遺伝的変異が認められました(ICF2-2型;1)。

図1. ヒトDNMT3B-GST融合タンパク質(Ag25117)

ICF1型被験者は、染色体座20q11.2においてDNAメチルトランスフェラーゼ3B遺伝子(Dnmt3B)に両アレル変異を示し、結果としてこのタンパク質の機能低下が引き起こされます(2,3)。DNMT3Bは、DNA結合のための複数のドメインを持ち、ヒストンや調節タンパク質(ADD、PWWPなど)と相互作用し、S-アデノシルメチオニン(SAM)からCpGジヌクレオチド中のシトシンにメチル基を移動させるDNAメチルトランスフェラーゼです。その変異は主にミスセンスで、ほとんどがC末端に集中しており、タンパク質の触媒機能に影響を与えます。主要な変異(ナンセンス変異を含む)はすべて、調節タンパク質部分であるN末端に現れます(4)。ICF患者では、すべてのゲノム領域と遺伝的特徴全体でDNAメチル化の大規模な欠如が見られますが、一部の構造は元の状態を維持していることから、細胞の生存を確保するためにそれらの特徴を安定的に維持しようとする選択的な圧力があることが示唆されます。DNMT3B変異体細胞では、DNAメチル化が全体的に失われているにもかかわらず、プロモーターやCpGアイランドなどの遺伝的特徴の形状は保存されています。低メチル化領域の解析によって遺伝学的構造を研究するというアプローチは、ICF患者において、大多数の症例は、低メチル化領域が広く分布しているという全体的傾向に反して、メチル化レベルが低いながらも、CpGに富んだ遺伝子座を持つ少数の亜集団が存在することから、生存を確保するための構造的傾向を持つのではないかという考え方を支持します。

機能的には、ICF患者は、B細胞の成熟に関与し、以前は先天性無ガンマグロブリン血症に関連付けられていた高メチル化遺伝子を示します。5-アザシチジンのようなDNMT阻害剤によるこれらの遺伝子の誘導は、DNMT3Bの変異を持つICF患者の治療戦略になる可能性があります。

ZBTB24(別名:ZNF450、BIF1、あるいはPATZ2)は、主に造血に関与するZBTB転写因子ファミリーのメンバーです。ZBTB24は、高度に保存されたN末端二量体化ドメイン、AT-フックモチーフ、および8本のC2H2ジンクフィンガーを有し、ZBTB24タンパク質の二量体化および転写抑制複合体(BTB-POZ、C2H2ジンクフィンガー)との相互作用、ならびにDNA結合(AT-フック)を可能にしています(5,6)。ICF2型におけるこのタンパク質の変異は、常に両アレル性およびほとんどがナンセンスであり、それによってタンパク質の機能喪失がもたらされます。

ICFの治療

ICF患者に対して、最も普及した治療法は、免疫グロブリンの投薬を全生涯にわたって繰り返し行うことです。 2007年、Genneryらは、3人のICF1型患者の体液性および細胞性免疫学的欠陥を造血幹細胞移植(HSCT)で治癒させました。唯一の副作用は、そのうちの2人に認められた自己免疫現象の発現に関連していました(7)。これは、これらの患者の免疫状態が回復し、その発達が改善した、唯一の文書化された事例です。特筆すべきは、これまでのところICF2型患者に対するHSCTは行われていないことです。

未解決の疑問点

ICF症候群の複雑さは、常に新しい科学的疑問を投げかけています。たとえば、(a)リンパ球のみに見られる細胞学的異常によって間接的に影響を受ける遺伝子は何か、(b)DNMT3B変異と免疫不全との機能的関係はどうなっているのか、(c)体液性および細胞性応答の寄与という点で、免疫系の欠陥の正確な性質は何か、さらに重要なことには、なぜこれらの症状や他の症状がこれほどまでに多様性があるのか、などが挙げられます。

著者:Karolina Szczesna プロテインテック社 プロダクトマネージャー


参考文献

1. Whole-genome bisulfite DNA sequencing of a DNMT3B mutant patient

2. DNA methyltransferases Dnmt3a and Dnmt3b are essential for de novo methylation and mammalian development.

3. DNMT3B mutations and DNA methylation defect define two types of ICF syndrome.

4. DNA methyltransferases Dnmt3a and Dnmt3b are essential for de novo methylation and mammalian development.

5. Mutations in ZBTB24 are associated with immunodeficiency, centromeric instability, and facial anomalies syndrome type 2.

6. Bone morphogenetic protein-2 induces expression of murine zinc finger transcription factor ZNF450.

7. Hematopoietic stem cell transplantation corrects the immunologic abnormalities associated with immunodeficiency-centromeric instability-facial dysmorphism syndrome

Blog

Posted:
9 January, 2018

Share:


Back
to top