脳機能におけるエピジェネティックな意義 - ニューロエピジェネティクス

環境因子、ストレス、学習、薬物への曝露は、神経系におけるDNA構造の積極的な制御につながります。


ニューロエピジェネティクスについて

ニューロンの場合、エピジェネティクスの定義は完全には当てはまりません。実際、成熟したニューロンは、分裂しない細胞であり、そのため、ゲノム改変しても子孫の細胞には遺伝できません。このため、DayとSweatt(1)は、古典的な遺伝子学上のエピジェネティクスとの違いを強調するため、「ニューロエピジェネティクス」という用語を提案しました。

ニューロエピジェネティクスと記憶形成

ニューロエピジェネティクスの中で最も興味深いトピックの一つが、記憶の形成です。エピジェネティクスと記憶の並列性は、エピジェネティクスが記憶の足場となりうるという考えから生まれました。ニューロンの活性は、長期記憶に不可欠な遺伝子発現を修飾し、エピジェネティックなクロマチン変化の必須条件でもあります(2)。これらの変化は、DNAメチル化とは一致せず、ヒストン修飾も含まれており、そのため、ニューロンの活性がヒストンアセチル化を増加させる理由となっています(3)。HDAC2の過剰発現(図1)は、樹状突起棘密度、すなわちシナプスの数、シナプスの可塑性、および記憶形成の低下を引き起こします。HDAC2の阻害によりシナプスの数が増え、記憶が促進されることから、学習や記憶におけるヒストンアセチル化の役割が確認されています(4)。CREB結合タンパク質(図2)は、CREB/p300 HATの機能を制御しており、その変異は精神遅滞を引き起こします。これは、HDAC阻害剤によって改善される可能性があります(5)。

図1.1:50に希釈したHDAC2抗体12922-3-APと、FITC標識ロバ 抗ウサギIgG(緑)を用いた、Hela細胞の免疫蛍光分析。青色の疑似カラー=DAPI(蛍光DNA色素)。

 

図2.HEK-293細胞溶解物2000ugを用いた抗CREB1(IP:12208-1-AP、3ug;検出:12208-1-AP 1:600)のIP結果。

 

中枢神経系(CNS)と5'-ヒドロキシメチルシトシン

CNSにおいて、脳では末梢組織や胚性幹(ES)細胞に比べて5-hmCの量が10倍多くなっています。さらに、脳内の5-hmCのゲノム上の位置は、ES細胞と比較した場合、異なるようです。5-hmCはES細胞の多能性関連遺伝子のエンハンサーやプロモーターに優先的に存在するのに対し(6)、脳内では遺伝子転写領域部に富み、転写開始部位(TSS)から減少しています(7)。最後に、MeCP2が活性な転写ユニット内の5-hmCに結合するという驚くべき発見(8)は、ニューロエピジェネティクスの理解を広げ、さらに未解決の問題を提起しています。

ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)と脳の発達

ヒストンのアセチル化は、成人の脳の発達に顕著な役割を果たしています。例えば、p300タンパク質とその近似相同体CBPは、CREB、SRF、MEF2、C JUNなどの多数の転写因子の活性に関与するHAT活性を有する転写共役因子です(図3)。CBP/p300は、発達中の神経管全体に広く分布していますが、成体の中枢神経系では大部分が皮質細胞と運動ニューロンの亜集団に限定されています。HAT活性を持つ特異なタンパク質がCLOCKであり、これは、視床下部の視交叉上核(SCN)における時計遺伝子(概日リズムを司る)の適切な発現や、概日リズムの維持の基礎となっています。HATのカウンターパートであるHDACは、神経系で発現しており、多くの場合、発達的に調節された方法で発現しています(9)。HDAC1は、神経幹細胞やグリアに限定されているのに対し、HDAC2は、主に有糸分裂後のの神経芽細胞や分化したニューロンに存在しています。

図3.1:50で希釈した10024-2-AP(AP1、C JUN、P39抗体)を用いたパラフィン包埋ヒト子宮頸がん組織スライドの免疫組織化学的解析(40倍レンズ下)。

ヒストン修飾と脳活動

脱分極刺激の後、Ca2+依存性シグナル伝達カスケードは、CBPのリン酸化を誘発し、それがプロモーターをアセチル化します(10)。同時に、セリン10上のヒストンH3のリン酸化は、ヒストンのアセチル化を働きかけ、クロマチンのアンフォールディングとその後の遺伝子発現を誘導します。さらに、Bdnfなどのニューロン系遺伝子は、リジンデメチラーゼであるLSD1(図4)のプロモーター、HDAC2、MeCP2のリクルートなどの機構を介して抑制状態に維持されています。シナプス刺激後、HDAC2、およびおそらくHDAC1はS-ニトロシル化(SNO)され、MeCP2はリン酸化されて、その結果、遺伝子制御領域からのコリプレッサー複合体の解離と転写開始部位(TSS)でのコアクチベーター(例えば、CBP)のリクルートに至ります(図5)。

図4.HeLa細胞溶解物2000ugを用いた抗KDM1(LSD1)(IP:20813-1-AP、4ug;検出:20813-1-AP 1:600)のIP結果。

図5.活性依存的なエピジェネティックな制御。

最後に

上記で紹介した例は、エピジェネティクスが神経系に重要な役割を果たしていることを示唆していますが、その介入はまだ十分に理解されていません。神経系の高度な複雑性は、それがエピジェネティックな障害に非常に敏感であることを意味し、それゆえ、その結果がレット症候群(RTT)、ルビンシュタイン・テイビ症候群(RTS)、脆弱性X症候群、アルツハイマー病などの神経疾患に反映されている可能性があります。

参考文献

1. Cognitive neuroepigenetics: a role for epigenetic mechanisms in learning and memory.

2. Aberrant epigenetic landscape in intellectual disability.

3. Regulation of histone acetylation during memory formation in the hippocampus.

4. HDAC2 negatively regulates memory formation and synaptic plasticity.

5. Chromatin acetylation, memory, and LTP are impaired in CBP+/- mice: a model for the cognitive deficit in Rubinstein-Taybi syndrome and its amelioration.

6. Genome-wide mapping of 5-hydroxymethylcytosine in embryonic stem cells.

7. 5-hmC-mediated epigenetic dynamics during postnatal neurodevelopment and aging.

8. MeCP2 binds to 5hmC enriched within active genes and accessible chromatin in the nervous system.

9. Distribution of histone deacetylases 1-11 in the rat brain.

10. Dynamic epigenetic regulation in neurons: enzymes, stimuli and signaling pathways.

 

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Posted:
8 December, 2017

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