間葉系幹細胞(MSC)は真の幹細胞なのか?

MSCは、組織工学にとって大きな可能性を秘め、臨床的意義を持っています。これらの細胞は、異なる種類の組織に分化することができる成体の多能性細胞です。


1)間葉系幹細胞(MSC)とは?

MSCは、多能性幹細胞です。以下に、MSCに関するいくつかの事実を紹介します (1):

  • 1960~70年代にAlexander Friedenstainによって発見される。
  • 主に骨髄に存在する多能性細胞である。
  • その主な機能は、軟骨や骨などの骨格組織を形成および修復することである。
  • 塑性接着性細胞集団と定義される。
  • 細胞や細胞を使った遺伝子治療のツールとして最も有力視されている。

造血幹細胞(HSC)と同様に、MSCは、骨髄にも存在します(0.001~0.01%)(1)。MSCは、幅広いアプリケーションの可能性を秘めているため、一般的に「多系統の細胞」と呼ばれています。例えば、構造や結合組織の再生、骨(2)と軟骨(3)の修復、血管新生の刺激(4)(心臓発作後)、免疫調節作用による炎症および瘢痕化の軽減(5)などが知られています。 また、脂肪組織、羊膜、滑液、筋肉、真皮、乳歯、臍帯組織にも見られます。ドナーから得られた細胞の数が不十分だと、完全に成熟した臓器を作ることができません。このため、8~10回の継代後には細胞老化が起こるため、制御された培地と特定の増殖因子を用いて、MSCをin vivoで成長および増殖させる必要があります(1,6)。 MSCは、様々な細胞に分化することができる多能性幹細胞であり、脂肪細胞、筋細胞、軟骨細胞、骨細胞の4つに主に分類されます(図1)。MSCは細長く、薄く、広く分散しています。これらは他の幹細胞に比べて自己複製能力が高く、また、移植片対宿主病(GVHD)、再生不良性貧血(AA)、クローン病(CD)、関節リウマチ(RA)、多発性硬化症(MS)などの免疫疾患において臨床的な可能性を持つ免疫調節能力を持っています(13)。

図1.MSCの多能性様々な誘導剤(例えば、サイトカインや成長因子)に曝露することで、MSCは軟骨細胞、筋細胞、線維芽細胞、星状細胞、間質細胞、脂肪細胞、および骨細胞に分化することができる。

 

2)間葉系幹細胞:名称を変える時が来たか?

一般的に、MSCは、自己複製や間葉系の様々な組織への分化が可能であることから、真の幹細胞であると考えられています(6)。しかし、MSCは、特定の種類の分化前の幹細胞です。未分化のままですが、真の幹細胞ではありません。図2は、胚性幹細胞(ESC)と人工多能性幹細胞(iPSC)の分化経路を詳細に示しています。ESCとiPCは、外胚葉系、中胚葉系、内胚葉系に分化します。

図2.胚性幹細胞(ESC)と人工多能性幹細胞(iPSC)の分化経路。ESCとiPCは、外胚葉系、中胚葉系、内胚葉系に分化する。

 

3)間葉系幹細胞(MSC)の分化には、どのような成長因子やサイトカインが必要か?

MSCは、成長する環境に応じて、様々な系統特異的な細胞型になることができます。これらは、筋細胞、軟骨細胞、骨細胞、脂肪細胞の4つの主要な細胞型に分化します。表1には、分化過程で必要とされる主要な成長因子の概要が記載されています。

細胞型

分子に使用される成長因子

Myocytes

Chondrocytes

Osteocytes

Adipocytes

表1.MSCが特定の細胞型に分化するために必要な成長因子とサイトカイン。

 

4)間葉系幹細胞(MSC)はどのように組織再生をサポートするのか?

組織修復や創傷治癒に対するMSCの可能性はよく知られています。文献では、MSCとその前駆細胞がin vivoおよびin vitroの特定の条件下で軟骨細胞へ分化できることが広く示されています(2)。さらに、これらの細胞は非免疫原性であるため、MSCの同種移植では宿主の免疫抑制を必要としません(7)。長年にわたり、動物モデルにおいて、ヒト骨髄由来のMSCを骨折部位に移植することで、骨修復が得られることがいくつかの実験で示されています(7,8)。さらに、病的状態、入院期間の延長、および費用の増加につながるヒトの難治性骨折(偽関節)も、経皮的骨髄移植で修復されています(7,9)。

軟骨

MSCは、軟骨を修復することができます。実際、培養環境に応じて、MSCは軟骨細胞に分化し、軟骨形成を刺激することが可能です(3)。インスリン様成長因子-1(IGF-1)と形質転換成長因子-β1(TGF-β1)を単独で、または組み合わせて一定量供給することで、軟骨形成期の骨膜間葉系細胞の増殖と分化が制御されることが明らかになっています(3)。

心臓組織

心血管疾患は、世界的に見て、がんに次いで2番目に多い死因となっています。生活習慣の介入や予防対策以外では、健全な治療法の発見が切実に求められています。MSCは、急性心筋梗塞後のリモデリングに影響を与え、傷ついた心筋組織の再生を刺激し、冠動脈の血管新生を誘導します(10)。さらに、機能細胞への完全な分化はまだ達成されていないものの、MSCは、心臓細胞型にも分化することができます。これは、病気の心筋の機能を増強するための代替戦略として使用でき、最終的には細胞性心筋形成術に応用できる可能性があります(11)。

 

5)間葉系幹細胞(MSC)の今後の展望は?

MSCの利用は、依然として米国食品医薬品局(FDA)の承認を必要としています。現在、このプロセスは、免疫抑制の結果の一貫性のなさ、細胞の質のばらつき、プロトコルの一貫性のなさ、投与量のばらつき、輸注パターンの違いによって遅れています(12)。

現在の課題の一つは、MSCが系統特異的な成熟細胞へ分化するのを防ぐことです(12)。分化のメカニズムをよりよく理解するためには、よく知られている成長因子(例えば、FGF basic HZ-1285、FGF-4 HZ-1218、IL-6 HZ-1019、PDGF-bb HZ-1308)や、それらとMSCとの相互作用についてさらに調べる必要があります。制御のチェックポイントが達成されて初めて、ヒトにおける多様な細胞治療に対するMSCの潜在能力をフルに活用することができるのです。


参考文献

  1. Mesenchymal stem cells: clinical applications and biological characterization.
  2. Multilineage mesenchymal differentiation potential of human trabecular bone‐derived cells.
  3. Combined effects of insulin-like growth factor-1 and transforming growth factor-β1 on periosteal mesenchymal cells during chondrogenesis in vitro.
  4. Mesenchymal Stem Cell-Derived Extracellular Vesicles Promote Angiogenesis: Potencial Clinical Application.
  5. Mesenchymal stem cells for the management of inflammation in osteoarthritis: state of the art and perspectives.
  6. Generation of functional mesenchymal stem cells from different induced pluripotent stem cell lines.
  7. Mesenchymal Stem Cells for Bone Repair and Metabolic Bone Diseases
  8. Bone regeneration by implantation of purified, culture-expanded human mesenchymal stem cells.
  9. Percutaneous autologous bone-marrow grafting for nonunions. Influence of the number and concentration of progenitor cells.
  10. Mesenchymal Stem Cells
  11. Human Mesenchymal Stem Cells Differentiate to a Cardiomyocyte Phenotype in the Adult Murine Heart
  12. Mesenchymal stem cells and immunomodulation: current status and future prospects
  13. Mesenchymal stem cells: Immunomodulatory capability and clinical potential in immune diseases
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Posted:
11 September, 2018

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