ゲスト寄稿 | パーキンソン病の神経化学

パーキンソン病について、神経化学的側面から解説します。

Ashley Juavinett著


世界中で、60歳を超える人100人に1人がパーキンソン病(PD:Parkinson's Disease)に罹患しています(de Lau&Breteller、2006)。PD啓発月間に際し、この消耗性疾患の根底にある既知の神経化学に焦点を当てて解説します。

症状をドーパミン作動性回路に結び付ける

パーキンソン病(PD:Parkinson's Disease)は、人によって多様な形で顕在化しますが、主要な神経学的マーカーは、黒質緻密部(SNc:substantia nigra pars compacta)における変性ドーパミンニューロンです(図1、および図2のピンク色の矢印)。これらのニューロンは、脳のコア部にある相互接続された一揃いの構造である大脳基底核(basal ganglia)への経路を構成します。大脳基底核は多くの異なる行動機能に関与しますが、最も顕著な関与は運動に対するものです。この経路のドーパミンは、運動の開始に関与する皮質下の脳領域に働きかけるため、ドーパミンの欠如は、PD患者の硬直または「無動症(akinesia、アキネジア)」を招きます。PDの一般的な治療であるL-ドーパ(L-dopa)は、ドーパミンの前駆体であり、喪失したドーパミンニューロンを補うのに役立ちます。

 

 

図1. パーキンソン病において見られる黒質緻密部のドーパミンニューロンが縮退した図式(NIHのご厚意による)。

ドーパミンは注目される神経伝達物質ですが、GABAやグルタミン酸(glutamate)等の他の神経伝達物質に対する下流作用があります。GABAおよびグルタミン酸は、それぞれ抑制性および興奮性の神経伝達物質であり、プッシュアンドプル方式で作用して神経活動を制御します。大脳基底核の回路で明らかなように(図2)、ドーパミンの欠如はその後のGABAおよびグルタミン酸経路に影響を与える可能性があり、これらの脳内化学物質が実際に変化することが、最近の研究によって確認されています。

化学の観点から見つめる

今日まで、神経科学者は、構造的技術および機能的技術を使用して、PDに罹患したヒトの脳を評価してきました。これらの手法は、様々な脳領域でどのようなことが起こっているかを大まかに把握することはできますが、ニューロンおよび神経伝達物質の分解能で情報を提供することはできません。しかし、テキサス大学オースティン校のグループによる最近の研究では、脳に小さいカテーテルを挿入して行うマイクロダイアリシス法を用い、記憶課題遂行中のGABAとグルタミン酸の役割が調べられました。通常では、このような侵襲的手法を使用することは極めて困難ですが、脳深部刺激療法(DBS:deep brain stimulation)として知られるPDの一般的な治療法では、脳内にある視床下核(STN:subthalamic nucleus)に電極を挿入します。したがって、研究者もマイクロダイアリシスカテーテルを移植し、どのような神経伝達物質がおおよそいつ放出されたかを効果的に確認できるようにしました。PD患者が重度の障害を負っていることの多い潜在記憶課題の間に、研究者はGABAとグルタミン酸の濃度が、正常な患者から予想されるよりも低いことに気付きました(Buchanan et al., 2014)。この研究には5名の被験者しか参加していませんでしたが、STNにおけるGABAとグルタミン酸の異常な濃度がPDのマーカーになる可能性があるという、ある程度の予備的エビデンスを提供する結果です。

GABA とグルタミン酸の関与

この研究は、PDの結果として大脳基底核回路のGABA濃度が低下することを示した最初の研究ではありません。死後のPD脳におけるドーパミンの有意な喪失を示した初期の研究でも、視床の特定領域におけるGABAの減少が報告されています(Gerlach et al. 1996)。さらに、電気生理学的記録は、PD患者のSTNが過活動であることを示しており、その理由はSTNが淡蒼球外節(GPe:globus pallidus external)から来たGABAによって阻害されないためです。最終的に、これらのGABAの変化は、視床の出力と運動挙動に影響を及ぼします。

大脳基底核のグルタミン酸作動性経路も注目されており、グルタミン酸受容体は、PDの有用な標的となる可能性があり、特にL-ドーパの使用後に発症するジスキネジア(dyskinesia)の有用な標的になる可能性があります(Cenci et al., 2014)。特に、線条体に豊富に存在する、NMDAグルタミン酸受容体のNR2Bサブユニットを無効にすることは有効である可能性があります。しかし、グルタミン酸拮抗薬をPD治療として使用することは、そのような治療には負の認知効果があることが示唆されており、まだ準備段階にあります(Nutt et al., 2008)。

PDの遺伝的および環境的原因を解明するには多くの研究が必要ですが、影響を受けた脳領域から分かっていることに基づいて、主要な役割を果たす神経化学物質を特定することは可能です。ドーパミンが主に注目されてきましたが、GABAとグルタミン酸もPDの影響を受ける可能性が高く、考慮する必要があるかもしれません。さらに研究を行なうことにより、この複雑な障害の包括的治療法の開発に寄与する情報が得られることを願っています。

関連抗体

遺伝子記号 抗体名 カタログ番号 アプリケーション
ABAT 4-aminobutyrate transaminase 11349-1-AP ELISA, WB, IHC
GABARD GABA A receptor subunit delta 15623-1-AP ELISA, WB
GABBR1 GABA B receptor 1 13940-1-AP ELISA, WB
GABRA1 GABA A receptor subunit alpha 1 12410-1-AP ELISA, WB
GABRA3 GABA A receptor subunit alpha 3 12708-1-AP ELISA, WB
GABRA4 GABA A receptor subunit alpha 4 12979-1-AP ELISA, WB
GABRB1 GABA A receptor subunit beta 1 20183-1-AP ELISA, WB
GABRG1 GABA A receptor subunit gamma 1 12871-1-AP ELISA, WB, IHC
GABRG2 GABA A receptor subunit gamma 2 14104-1-AP ELISA, WB, IF
vGAT GABA vesicular transporter 14471-1-AP ELISA, WB (IF, IHC)
DRD1 Dopamine receptor D1 17934-1-AP ELISA, WB
DRD2 Dopamine receptor D2 55084-1-AP ELISA, WB
DRD5 Dopamine receptor D5 20310-1-AP ELISA, WB
DBH dopamine beta-monooxygenase 10777-1-AP ELISA, WB
GRIA2 Glutamate Receptor 2 11994-1-AP ELISA, WB, IHC
GLUD1 Glutamate dehydrogenase  (GDH1) 14299-1-AP ELISA, WB, IHC
GLUD2 Glutamate dehydrogenase  (GDH2) 14462-1-AP ELISA, WB, IHC, IF
GALD1 Glutamate decarboxylase-like 1 18240-1-AP ELISA, WB

 

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Posted:
9 April, 2016

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