獣医学におけるがん研究

がんを発症するのは人間だけではありません。我々の最愛のペットもまたがんを発症することがあるのです。

地球上で癌を発症する種はヒトだけではありません。私たちの最愛のペットも、「癌」に屈する場合があるのです。ヒト型の癌には、より多くの治療選択肢が切実に必要とされていますが、動物の癌の治療選択肢は非常に限られています。私たちの4本足の友人の苦しみを和らげるために提供される(あるいは利用可能な)選択肢は、安楽死しかないことが多くあります。しかし、バウアー研究財団はこの状況を変えようとしており、その過程で新しい抗癌剤を動物病院だけでなく、うまくいけば世界中の腫瘍科に届けることができるとみられます。

重要な中毒性

一般的に、すべての癌は、その生存をコバラミン(Cbl)と呼ばれる分子に大きく依存しています。実は、すべての細胞がそうなのです。Cblは、ビタミンB12の別名で、DNA合成に欠かせないビタミンB群の一つで、細胞の分裂、増殖、および安定性に欠かせないものです。しかし、癌細胞は、そのCbl依存性を増大させることが知られており、狂乱的な細胞分裂領域と密接に関連しています。

バウアー研究財団は、自然発生癌において、Cblの輸送と取り込みに必要な2つのタンパク質(および増殖マーカーki-67)の発現について研究することを決定しました。しかし、ヒトの腫瘍組織サンプル(規制が厳しい)を使用する代わりに、プロジェクトリーダーで財団会長のAnnette M. Sysel博士は、イヌとネコの自然発生癌を調べることにしました。獣医学と外科学の専門家であるSysel博士は、ペットの患畜からは腫瘍サンプルの採取が容易であることに加えて、以下のようにさらに説明しました。「私たちのペットは、私たちと同じ環境を共有している(したがって、私たちと同じ多くの発癌性物質にさらされている)ので、彼らの癌を研究することの臨床的な意義は明らかです。さらに、Cbl輸送および取り込みタンパク質は、種を超えて非常に多くの類似性を共有しているため、この研究の結果は、ヒトの癌患者に当てはめることが非常に容易なのです。」

 

Test

癌のCbl「中毒」の裏付けとして、Sysel博士は、この研究の対象とした30のイヌ検体と36のネコ検体(様々な癌由来)において、Cbl輸送タンパク質と取り込み受容体(およびki-67)の両方の発現が、同じ患畜の隣接する正常組織と比較して劇的に増加していることを発見しました。この調査の一環として、Proteintech社のトランスコバラミン輸送タンパク質TCIIを認識する抗体と細胞表面受容体TCII-R*を認識する抗体を用いて、サンプルを免疫組織化学的に染色しました。この研究を実施する中で、診断、予後、および治療評価に有用な可能性がある新しいバイオマーカーが特定されました。しかし、バウアー研究財団は、これらのタンパク質の測定で止まりませんでした。バウアー研究財団は、癌を治療するために、Cblをベースとした独創的な戦術を隠し持っています...そして、それは人間のベストフレンド(イヌ)では予想以上に有効なようです。

トロイの木馬

Cblと、癌の絶対的なそれの必要性については、しばらく前から(少なくとも1960年代後半から)知られており、それ以来、研究者たちは、この関係性を利用する方法を模索してきました。Cblは、化学療法剤分子をCblに飢えた腫瘍細胞に運ぶように、Cblを改変することは可能でしょうか?いわば微量栄養素の「トロイの木馬」のようなものでしょうか?

Cbl-抗腫瘍薬複合体について、多くの様々な掛け合わせが試みられてきましたが、それが望ましいものではないことがわかっています。これらの薬剤がそれぞれの症例に十分な効力を発揮しなかったからではなく、そもそも細胞内に入らなかったからです。これらの修飾された分子の大きさと形状は、もはやCblに似ていません - 癌はそう簡単には騙されないのです。しかし、バウアー研究財団の創設者であるJoseph Bauer博士は、別のアプローチを考えていました。

一酸化窒素(化学式ではNO)は、哺乳類で産生される重要な生理的シグナル伝達分子です。その構造は小さく、かつ単純です。おそらく、心臓保護の役割と血管拡張因子としての役割(血管の緊張をほぐし、血流を増加させます)が最もよく知られています。しかし、反応性が不安定(窒素原子に不対電子を持つ)なため、両刃の剣性を持ちます。制御されていない用量では、細胞にかなりのダメージを与える可能性があり、細胞増殖とDNA合成を阻害することが示されています。特定の生理的条件下では、カスパーゼ活性を誘導してアポトーシスを引き起こします。これらの特性から、その殺腫瘍剤としての能力が現在研究されています。

Bauer博士は、NOがCblの「トロイの木馬」に搭載する理想的な分子であると確信しました。彼の博士号は、NOを供給する化合物の合成に焦点を当てていて、NOが癌治療薬になるという考えに魅了されていました... 「いくつかの研究で免疫系、特にマクロファージが、腫瘍を特異的に標的としてNOを産生できることが示されていたので、NOの抗癌剤としての可能性に魅了されました。」Bauer博士は次のように説明しました。「腫瘍はビタミンB12を利用することが知られていたので、私の目標は、ビタミンB12を利用してNOを細胞内にこっそり持ち込み、癌を内側から殺すことでした。」

この考えから、1997年にCblアナログのニトロシルコバラミン(NO-Cbl)が開発されました。本剤は、単剤療法として、また他の治療法との併用療法として、実験室モデルを用いた試験に成功した後、NCI開発治療プログラムのヒト腫瘍60細胞株スクリーニングに提出されました。同プログラムの試験は成功し、この薬剤の臨床的有効性を示す良い指標となり、バウアーと彼の同僚は、NO-Cbl治療が臨床患者に効果があると確信しました。彼らは単に機会を求めていました...

Joseph A. Bauer博士とその仲間、NO-CBLによる治療に成功した患者。(許可を得て掲載)。

オスカーを救う

2000年代初頭、クリーブランド・クリニックのタウシグ癌センターに勤務していたBauer博士は、NO-Cblの安全性と有効性を評価するために、「少数のイヌにNO-Cblを投与する」という許可をFDA(米国食品医薬品局)から得ました。2004年のある金曜日、彼はオスカーという10歳のビションフリーゼの飼い主から電話を受けました。オスカーは、肛門腺癌を患っていました。特に悪性の癌の一種で、オスカーの場合は局所リンパ節に転移していました。余命は3か月しかないと言われていました。しかし、Bauer博士の研究内容を読んだ彼らは、翌日、重病のオスカーを安楽死させる準備をしながらも、彼に接触することにしたのです。Bauer博士の返事は最後のかすかな希望を与えました。オスカーを最初の治験患畜としてすぐに受け入れたのです。

オスカーの獣医師はこの薬を試すことに同意し、NO-Cblは直ちに出荷されました。オスカーはすぐにNO-Cblを投与され、最初の治療を受けてから数週間で癌が劇的に退縮し始め、2週間後には再び歩いたり遊んだりできるようになりました。NO-Cbl療法を続けた結果、オスカーの腫瘍と影響を受けたリンパ節は、完全に永久に退縮したのです。

 

2004年に侵襲性癌に対してNO-Cblによる治療を受けた最初の患畜であるビション・フリーゼのオスカー。この薬剤は驚異的な成功を収めました。(許可を得て掲載)。

副作用なし

おそらくオスカーのケースで最も印象的だったのは、侵襲性の末期癌が劇的に退縮しただけでなく、薬剤の毒性も低いことでした。オスカーは、3年間毎日NO-Cbl療法を続けたにもかかわらず、他の抗癌剤でよく見られる副作用の兆候を示すことはありませんでした(服用がこれほど長期化した理由は、単に飼い主が治療を中止することを恐れたためでした**)。

Sysel博士は、オスカーが副作用を全く経験しなかった可能性が高い理由を次のように説明しています。「Cbl輸送タンパク質と、特にCbl細胞表面受容体の、腫瘍組織によるアップレギュレーションは、これらの組織によるNO-Cblの優先的な取り込みを可能にし、健康な組織は影響を受けません。さらに安全性プロファイルに加えて、CblからのNOの解離は細胞内の酸性環境でのみ起こり、pHが中性の血流では起こらないので、NO放出の臨床効果は見られません。」しかし、この驚異的な副作用のなさを見せつけたのはオスカーだけではありませんでした。

オスカーの後には先着順で犬が続々と出現し、Bauer博士は、10頭のイヌの患畜を獲得し、様々な種類の腫瘍に対してNO-Cblの安全性と有効性を評価しました。これらの追加試験の患畜では、毒性がなく、さらに驚くべき退縮が認められました。NO-Cbl治療後6か月以内に、それまで外科医によって治る見込みがないとみなされていた1匹のラブラドールの脊髄腫瘍が完全に消失しました。もう1匹、手術不能な甲状腺癌のジャイアント・シュナウザーの例では、化合物による毎日の治療の10週間後に、その腫瘍は3分の2縮小しました。

注目される進歩でした。

情報の急速な拡散

やがて、メディアはオスカー「奇跡の犬」とその仲間たちのことを耳にし、NO-Cblの成功を報道し始めました。世界中の犬の飼い主が、バウアー博士に薬を求めて殺到し始めました。

Bauer博士とこれらの飼い主にとっては苛立たしいことですが、FDAは「少数の犬」という基準がすでに満たされたと判断し、NO-Cblをこれ以上のペットの治療に使用できるようにするには、まず正式なFDAの承認プロセスを完了しなくてはならないと決定しました。

次のステップ

ペットの癌治療のためのNO-Cbl開発における次のステップは、より多くの患畜を対象として安全性と有効性を確認するため、FDAの承認を受けた正式な臨床試験を開始することです。バウアー研究財団は、この試験に必要な資金を獲得する必要があります。

「試験にかかる費用には、獣医の受診、血液検査の再検査、画像の再検査、NO-Cblの製造と無菌瓶詰め、治験実施施設コーディネーター、治験の監督者などが含まれます。同財団はこの目標を達成するために寄付を必要としています。」Sysel博士は、小規模なNO-Cbl試験の最初の成功を知った後、財団に参加しました。Sysel博士は現在、財団の原動力となっており、重要な資金を確保することでNO-Cblの開発のさらなる推進に貢献しています。ヒトの側では、財団はFDAの臨床試験用新医薬品(IND)研究を完了させるために必要なリソースを確保する必要もあります。それが完了した後、ヒトを対象とした第I相臨床試験を開始することができます。製薬会社は、NO-Cblを進めることに関心を示しましたが、引き受ける前に、ペットを対象とした初期臨床試験の結果、あるいはヒトの癌患者を対象とした第I相臨床試験の予備データを必要としています。

「この薬剤は、個々の患者さんの腫瘍におけるTCII-R発現(したがってNO-Cblの取り込み能)を測定することができるため、癌治療の理想的な個別化アプローチとなります。NO-Cblは毒性がなく、標的を絞った薬剤であるため、小児、他の治療法の毒性に苦しむペットおよびヒトの患者を含め、様々な癌患者の様々な腫瘍を治療できる可能性があります」とSysel博士は述べています。

願わくば、この卓越した獣医師と彼女の先駆的な同僚であるBauer博士が、次の段階の試験を開始して実行に移すために必要な資金を受け取り、彼らの仕事を続けることができるようになることを願っています。トロイの木馬から人間の親友まで、NO-Cblの物語の次の章では、大小を問わずすべての生き物のための癌治療を取り上げることになるようです。

著者注

Annette M. Sysel博士は、American Humane Associationの2015年ヒーロー獣医師賞において、全米700人の獣医師の中から5人のファイナリストの1人に選ばれました。この記事を読むだけでなく、FacebookのAnnette for Hero Vetコミュニティにアクセスすると、Sysel博士の仕事について詳しく知ることができます。

また、501(c)3登録慈善団体であるThe Bauer Research Foundationに寄付をすることで、NO-Cblの成功に貢献することもできます。

脚注

*Oncotarget studyで使用したProteintech社の2つの抗体について、Bauer博士からのフィードバックは以下の通りです。「私たちは、Proteintech社を選択する前に、いくつかのCD320(TCII-R)抗体とTCN2抗体を比較しました。これらの抗体を、標的特異性および非特異的(すなわちバックグラウンド)染色について評価しました。Proteintech社の抗体の配列に基づくと、私たちの内部結果は、他の市販品と比較して、標的特異性が高く、バックグラウンド染色が少ないことを示しています。」

抗体について

抗原名 カタログナンバー アプリケーション
CD320 (TCII-R) 10343-1-AP ELISA, WB, IHC, FC
TCN2 12157-1-AP ELISA, WB, IHC

 

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Posted:
11 May, 2015

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